Γιατί πεθαίνουν οι νευρώνες στην άνοια; Μπορεί αυτή η διαδικασία να επιβραδυνθεί;

Ερευνητική ομάδα υπό τον καθηγητή MarcusConrad στο HelmholtzMunich δημοσίευσε στο Cell στοιχεία που δείχνουν πώς τα νευρικά κύτταρα προστατεύονται από τη φερρόπτωση, έναν τύπο κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από οξειδωμένη λιπιδική βλάβη. Κεντρικό ρόλο σε αυτή την προστασία έχει το ένζυμο glutathione peroxidase 4 (GPX4). Ένα και μόνο γενετικό σφάλμα που επηρεάζει το GPX4 διαταράσσει μια προηγουμένως άγνωστη λειτουργία του ενζύμου. Σε παιδιά που κληρονομούν αυτή τη μετάλλαξη, εμφανίζεται μια σοβαρή μορφή άνοιας πρώιμης παιδικής ηλικίας. Σε φυσιολογικές συνθήκες, το GPX4 διαθέτει μια μικρή πρωτεϊνική «έλικα» ή «πτερύγιο» που εισέρχεται στην εσωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης. Αυτή η θέση του επιτρέπει να εξουδετερώνει λιπιδικά υπεροξείδια, μόρια εξαιρετικά καταστροφικά για τις μεμβράνες των νευρώνων.

Ο Conrad παρομοιάζει το GPX4 με «σανίδα του σερφ»: το «πτερύγιο» εισχωρεί στη μεμβράνη και το ένζυμο «γλιστρά» επάνω της εξουδετερώνοντας επικίνδυνα λιπίδια. Στα παιδιά με μετάλλαξη, ένα σημειακό σφάλμα αναδιαμορφώνει αυτό το πτερύγιο, εμποδίζοντας το ένζυμο να προσδεθεί στη μεμβράνη. Έτσι, συσσωρεύονται λιπιδικά υπεροξείδια, προκαλείται διάρρηξη μεμβράνης, ενεργοποιείται η φερρόπτωση και οι νευρώνες καταστρέφονται.

Η έρευνα ξεκίνησε από τρία παιδιά στις ΗΠΑ με μια εξαιρετικά σπάνια μορφή άνοιας. Καταγράφηκε ότι και τα τρία είχαν την ίδια μετάλλαξη στο GPX4: R152H. Οι επιστήμονες πήραν κύτταρα από ένα παιδί, τα μετέτρεψαν σε βλαστοκύτταρα και στη συνέχεια δημιούργησαν από αυτά νευρώνες και τρισδιάστατα οργανοειδή εγκεφάλου για να μελετήσουν τις κυτταρικές συνέπειες της μετάλλαξης.

Για να κατανοήσουν τις επιδράσεις στο επίπεδο του οργανισμού, οι ερευνητές εισήγαγαν τη μετάλλαξη σε ποντίκια. Με τη στοχευμένη τροποποίηση του GPX4 σε συγκεκριμένους νευρώνες, τα ποντίκια εμφάνισαν σταδιακά σοβαρά κινητικά προβλήματα, εκτεταμένη απώλεια νευρώνων σε φλοιό και παρεγκεφαλίδα, καθώς και έντονη νευροφλεγμονή, ευρήματα που αντικατοπτρίζουν όσα παρατηρήθηκαν στα παιδιά και που μοιάζουν με πρότυπα νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Η ανάλυση των πρωτεϊνικών μεταβολών αποκάλυψε μοτίβα που μοιάζουν στενά με εκείνα της νόσου Alzheimer. Πολλές πρωτεΐνες που είναι γνωστό ότι μεταβάλλονται στην Alzheimer παρουσίασαν παρόμοια διαταραχή στα ποντίκια χωρίς λειτουργικό GPX4. Αυτό υποδεικνύει ότι το «ferroptotic stress» μπορεί να αποτελεί βασικό μηχανισμό όχι μόνο της σπάνιας παιδικής άνοιας, αλλά και πιο κοινών μορφών άνοιας.

Σύμφωνα με τους πρώτους συγγραφείς της μελέτης, φερρόπτωση φαίνεται να είναι κινητήρια δύναμη του νευρωνικού θανάτου και όχι δευτερογενές αποτέλεσμα. Μέχρι σήμερα η έρευνα στην άνοια εστίαζε κυρίως στα πρωτεϊνικά συσσωματώματα, όπως οι αμυλοειδικές πλάκες. Το έργο αυτό όμως ρίχνει νέο φως στην αρχική αιτία της εκφύλισης: τη βλάβη της κυτταρικής μεμβράνης.

Πειραματικά, η αναστολή της φερρόπτωσης επιβράδυνε τον θάνατο των νευρώνων τόσο στα καλλιεργημένα κύτταρα όσο και στα ποντίκια. Αυτό αποτελεί σημαντική «απόδειξη αρχής», αν και δεν αποτελεί θεραπεία. Μελλοντικά ίσως είναι δυνατή η ανάπτυξη γενετικών ή μοριακών προσεγγίσεων για σταθεροποίηση του GPX4 ή της προστατευτικής του δράσης. Για την ώρα, ωστόσο, η έρευνα παραμένει βασική επιστήμη.

Απολαμβάνετε το περιεχόμενο μας? Εγγραφείτε στο newsletter μας!

Το έργο είναι αποτέλεσμα πολυετούς διεθνούς συνεργασίας που περιέλαβε γενετική, δομική βιολογία, βλαστικά κύτταρα και νευροεπιστήμη, με συμμετοχή δεκάδων επιστημόνων. Όπως σημειώνει ο Conrad, χρειάστηκαν σχεδόν 14 χρόνια για να συνδεθεί ένα μικροσκοπικό δομικό στοιχείο ενός ενζύμου με μια βαριά ανθρώπινη ασθένεια. Η μελέτη υπογραμμίζει την ανάγκη μακροπρόθεσμης χρηματοδότησης και διεπιστημονικών προσεγγίσεων για την κατανόηση πολύπλοκων νευροεκφυλιστικών νοσημάτων, όπως η άνοια.