Aπλαστική αναιμία: Νέα δεδομένα για το "γενετικό προφίλ" της νόσου

Η απλαστική αναιμία είναι μια σπάνια αλλά απειλητική για τη ζωή αιματολογική διαταραχή, κατά την οποία ο οργανισμός αδυνατεί να παράγει επαρκή αιμοσφαίρια. Αυτό συμβαίνει επειδή το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται στα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα. Η νόσος μπορεί να εξελιχθεί σε μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (MDS) ή ακόμα και σε λευχαιμία. Μεγάλη μελέτη από το St. Jude Children’s Research Hospital, σε συνεργασία με άλλα ιδρύματα, ανέλυσε 619 ασθενείς (παιδιά και ενήλικες) χρησιμοποιώντας προηγμένες γονιδιωματικές τεχνικές. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μέσα στον ίδιο ασθενή, διαφορετικά αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα αποκτούν ανεξάρτητα γενετικές μεταλλάξεις που τους επιτρέπουν να «ξεφεύγουν» από την επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτά τα «διασωθέντα» κύτταρα ήταν αρκετά ώστε να αποκαταστήσουν την παραγωγή αίματος και να οδηγήσουν σε μακροχρόνια ύφεση της νόσου. Η μελέτη, που περιλαμβάνει τη μεγαλύτερη παιδιατρική ομάδα του είδους της, δημοσιεύθηκε στο Nature Genetics.

Στην απλαστική αναιμία, τα αυτοαντιδραστικά Τ-λεμφοκύτταρα καταστρέφουν τα βλαστοκύτταρα που φέρουν συγκεκριμένα πεπτίδια στην επιφάνειά τους. Αυτά παρουσιάζονται μέσω πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από το γονίδιο HLA (ανθρώπινο λευκοκυτταρικό αντιγόνο). Κάθε άνθρωπος κληρονομεί δύο εκδοχές του γονιδίου αυτού, μία από κάθε γονέα.

Πολλοί ασθενείς φέρουν μια «επικίνδυνη» παραλλαγή (allele) του HLA, που φαίνεται να συμβάλλει στην εκδήλωση της νόσου. Ορισμένα βλαστοκύτταρα καταφέρνουν να επιβιώσουν αποκτώντας μεταλλάξεις που «σιωπούν» αυτή την επικίνδυνη παραλλαγή. Αυτό μπορεί να γίνει είτε μέσω μεταλλάξεων απώλειας λειτουργίας είτε μέσω ενός μηχανισμού που ονομάζεται uniparental isodisomy 6p (UPD6p), όπου η επικίνδυνη παραλλαγή αντικαθίσταται από μια ασφαλέστερη.

Υπάρχουν επίσης άλλοι τρόποι διαφυγής, όπως η παροξυσμική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία (PNH) ή μεταλλάξεις σε γονίδια που σχετίζονται με την κλωνική αιμοποίηση (CHIP). Ωστόσο, μέχρι πρόσφατα δεν ήταν σαφές αν αυτές οι αλλαγές συμβαίνουν σε ένα μόνο κύτταρο ή αν εμφανίζονται ανεξάρτητα σε διαφορετικά κύτταρα.

Η μελέτη έδειξε ότι σε κάθε ασθενή που εμφανίζει διαφυγή από την αυτοανοσία, υπάρχουν πολλαπλά και ανεξάρτητα γενετικά γεγονότα σε διαφορετικά βλαστοκύτταρα. Αυτά τα γεγονότα επιτρέπουν στα κύτταρα να επιβιώσουν και να αναπληρώσουν τον μυελό των οστών. Σημαντικό είναι ότι αυτές οι μεταλλάξεις φαίνεται να είναι προστατευτικές και καλοήθεις, καθώς δεν οδηγούν σε εξέλιξη προς MDS ή λευχαιμία, ακόμη κι όταν τα «διασωθέντα» κύτταρα κυριαρχούν.

Οι ερευνητές μελέτησαν δείγματα αίματος και μυελού από 619 ασθενείς και διαπίστωσαν ότι το 69% είχε τουλάχιστον μία επίκτητη γενετική αλλαγή. Συγκεκριμένα, μεταλλάξεις HLA ή UPD6p βρέθηκαν στο 16%, PNH στο 44% και μεταλλάξεις CHIP στο 21%.

Με τη χρήση ανάλυσης μεμονωμένων κυττάρων (single-cell sequencing), εξετάστηκαν πάνω από 300.000 κύτταρα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι προστατευτικές μεταλλάξεις εμφανίζονται ανεξάρτητα σε διαφορετικά κύτταρα και όχι διαδοχικά στο ίδιο. Αυτοί οι ανεξάρτητοι «κλώνοι» επαναποικίζουν τον μυελό χωρίς να εντοπίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς με τέτοιους κλώνους παρουσιάζουν βελτίωση στις τιμές αίματος και δεν έχουν αυξημένο κίνδυνο λευχαιμίας. Αντίθετα, οι κλώνοι αυτοί συνδέονται συχνά με μακροχρόνια ύφεση.

Ενδιαφέρον εύρημα ήταν ότι αυτές οι μεταλλάξεις εμφανίζονται εξίσου συχνά σε παιδιά και ενήλικες. Στα παιδιά, όμως, οι περισσότερες μεταλλάξεις CHIP εντοπίζονται σε λίγα συγκεκριμένα γονίδια, γεγονός που υποδηλώνει ότι προκύπτουν ως απάντηση στην αυτοάνοση επίθεση και όχι λόγω ηλικίας.

Οι επιστήμονες ανακάλυψαν επίσης ότι η απώλεια της επικίνδυνης HLA παραλλαγής μπορεί να συμβεί πολλές φορές στον ίδιο ασθενή. Σε ορισμένες περιπτώσεις εντοπίστηκαν έως και 15 ανεξάρτητοι κλώνοι, όλοι με τον ίδιο στόχο: τη διαφυγή από το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτό αποτελεί παράδειγμα «συγκλίνουσας εξέλιξης», όπου διαφορετικά κύτταρα καταλήγουν στην ίδια λύση.

Αναλύοντας το γενετικό «οικογενειακό δέντρο» των κυττάρων, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ορισμένοι προστατευτικοί κλώνοι είχαν εμφανιστεί πολλά χρόνια πριν τη διάγνωση της νόσου. Επιπλέον, οι μακροχρόνιοι επιζώντες κλώνοι εμφάνιζαν αυξημένη έκφραση του δείκτη CD34, κάτι που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτης για την πρόγνωση της νόσου.

Τέλος, παρατηρήθηκε ότι οι μεταλλάξεις απώλειας HLA και οι μεταλλάξεις CHIP σπάνια συνυπάρχουν στο ίδιο κύτταρο, γεγονός που υποδηλώνει ότι η απώλεια HLA από μόνη της προσφέρει σημαντικό πλεονέκτημα επιβίωσης.

Απολαμβάνετε το περιεχόμενο μας? Εγγραφείτε στο newsletter μας!

Συνολικά, η μελέτη αλλάζει την κατανόησή μας για την απλαστική αναιμία, δείχνοντας ότι ο οργανισμός μπορεί να «αυτοθεραπευτεί» μέσω πολλαπλών ανεξάρτητων γενετικών προσαρμογών που προστατεύουν τα αιμοποιητικά κύτταρα και αποκαθιστούν τη λειτουργία του μυελού των οστών.