Τροποποιημένα κύτταρα λειτουργούν σαν «ζωντανά φάρμακα» σε ασθενείς με καρκίνο

Ερευνητές από το Columbia University και το University Hospital Tübingen ανακάλυψαν μια πρωτεΐνη που φαίνεται να παίζει καθοριστικό ρόλο στην εξασθένηση των CAR T κυττάρων με την πάροδο του χρόνου. Απενεργοποιώντας την πρωτεΐνη αυτή, γνωστή ως NFIL3, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι τα γενετικά τροποποιημένα ανοσοκύτταρα παρέμεναν ενεργά για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και ήταν πιο αποτελεσματικά στην καταπολέμηση των όγκων. Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στο Cancer Discovery και ενδέχεται να συμβάλουν σημαντικά στη βελτίωση της θεραπείας CAR T, ιδιαίτερα απέναντι στους συμπαγείς όγκους, οι οποίοι μέχρι σήμερα παραμένουν δύσκολοι στη θεραπεία.

Η θεραπεία CAR T-cell θεωρείται μία από τις πιο προηγμένες μορφές εξατομικευμένης αντικαρκινικής θεραπείας. Η διαδικασία περιλαμβάνει τη συλλογή Τ-λεμφοκυττάρων από τον ίδιο τον ασθενή, τη γενετική τροποποίησή τους στο εργαστήριο ώστε να αναγνωρίζουν συγκεκριμένα καρκινικά κύτταρα και, στη συνέχεια, την επανεισαγωγή τους στον οργανισμό. Τα τροποποιημένα αυτά κύτταρα λειτουργούν σαν «ζωντανά φάρμακα», αναζητώντας και καταστρέφοντας τα καρκινικά κύτταρα.

Η μέθοδος έχει ήδη επιτύχει εντυπωσιακά αποτελέσματα σε ορισμένες μορφές καρκίνου του αίματος, όπως η λευχαιμία και τα λεμφώματα. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητά της στους συμπαγείς όγκους, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα, του μαστού ή του παχέος εντέρου, είναι μέχρι σήμερα περιορισμένη. Οι επιστήμονες προσπαθούν εδώ και χρόνια να κατανοήσουν γιατί τα CAR T κύτταρα χάνουν σταδιακά τη δύναμή τους όταν βρίσκονται μέσα στο ιδιαίτερα εχθρικό περιβάλλον ενός συμπαγούς όγκου.

Η ερευνητική ομάδα, υπό την καθοδήγηση του Michel Sadelain και της Judith Feucht, πραγματοποίησε μια εκτεταμένη ανάλυση περίπου 400 μεταγραφικών παραγόντων, δηλαδή πρωτεϊνών που ελέγχουν ποια γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται μέσα στα κύτταρα. Στόχος ήταν να εντοπιστούν οι παράγοντες που περιορίζουν την αποτελεσματικότητα των CAR T κυττάρων.

Η έρευνα ανέδειξε την πρωτεΐνη NFIL3 ως έναν από τους σημαντικότερους μηχανισμούς που προκαλούν τη λεγόμενη «εξάντληση» των CAR T κυττάρων. Η εξάντληση αυτή αποτελεί μια κατάσταση κατά την οποία τα κύτταρα του ανοσοποιητικού χάνουν σταδιακά την ικανότητά τους να πολλαπλασιάζονται, να παράγουν αντιδραστικές ουσίες και να επιτίθενται αποτελεσματικά στους όγκους. Με απλά λόγια, τα κύτταρα «κουράζονται» και παύουν να λειτουργούν όπως απαιτείται.

Για να εξετάσουν τον ρόλο της NFIL3, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν την τεχνολογία γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR/Cas9, η οποία επιτρέπει εξαιρετικά ακριβείς τροποποιήσεις στο DNA. Με τη βοήθεια αυτής της τεχνολογίας απενεργοποίησαν το γονίδιο που παράγει την πρωτεΐνη NFIL3. Τα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα εντυπωσιακά: τα CAR T κύτταρα παρέμειναν λειτουργικά για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, πολλαπλασιάζονταν αποτελεσματικότερα και διατηρούσαν ισχυρότερη αντικαρκινική δράση.

Σύμφωνα με την καθηγήτρια Feucht, η απενεργοποίηση της NFIL3 θα μπορούσε να αποτελέσει ένα καθοριστικό βήμα για την ενίσχυση της μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας της θεραπείας CAR T. Αντί τα κύτταρα να εξαντλούνται γρήγορα, θα μπορούσαν να παραμένουν ενεργά για μεγαλύτερο διάστημα και να συνεχίζουν να καταπολεμούν τον καρκίνο.

Τα ευρήματα επιβεβαιώθηκαν σε διάφορα πειραματικά μοντέλα ποντικών. Τα CAR T κύτταρα χωρίς NFIL3 κατάφεραν να ελέγξουν αποτελεσματικότερα την ανάπτυξη των όγκων και να παρατείνουν την επιβίωση των ζώων. Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι η συγκεκριμένη στρατηγική θα μπορούσε να βελτιώσει σημαντικά τη θεραπεία καρκίνων που σήμερα ανταποκρίνονται ελάχιστα ή καθόλου στην ανοσοθεραπεία.

Η ερευνήτρια Celina May τόνισε ότι απώτερος στόχος είναι η αποτελεσματική εφαρμογή της θεραπείας CAR T και στους συμπαγείς όγκους, ανοίγοντας νέες προοπτικές για χιλιάδες ασθενείς. Παράλληλα, η καθηγήτρια Feucht εφαρμόζει την προσέγγιση «από το εργαστήριο στον ασθενή» (bench-to-bedside), συνδυάζοντας τη βασική έρευνα με την κλινική φροντίδα παιδιών και εφήβων με καρκίνο.

Απολαμβάνετε το περιεχόμενο μας? Εγγραφείτε στο newsletter μας!

Παρότι απαιτούνται περαιτέρω μελέτες και κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους πριν η νέα αυτή τεχνική εφαρμοστεί στην καθημερινή ιατρική πρακτική, τα αποτελέσματα θεωρούνται ιδιαίτερα ελπιδοφόρα. Η στόχευση της πρωτεΐνης NFIL3 θα μπορούσε να ενισχύσει σημαντικά την αποτελεσματικότητα της θεραπείας CAR T και να επεκτείνει τη χρήση της σε ένα πολύ ευρύτερο φάσμα καρκίνων. Εάν τα επόμενα στάδια της έρευνας επιβεβαιώσουν τα σημερινά ευρήματα, η ανακάλυψη αυτή ενδέχεται να αποτελέσει ένα σημαντικό βήμα προς πιο αποτελεσματικές και εξατομικευμένες θεραπείες κατά του καρκίνου στο μέλλον.