Ενθαρρυντικά αποτελέσματα από τριπλή θεραπεία στον καρκίνο του παγκρέατος

Σύμφωνα με το National Cancer Institute, το ποσοστό 5ετούς σχετικής επιβίωσης για τον καρκίνο του παγκρέατος είναι μόλις 13,3%, ενώ ευθύνεται για το 8,4% των θανάτων από καρκίνο. Πάνω από το 90% των περιπτώσεων αφορά το παγκρεατικό πορογενές αδενοκαρκίνωμα (pancreatic ductal adenocarcinoma – PDAC), γεγονός που καθιστά επιτακτική την ανάπτυξη αποτελεσματικότερων θεραπειών. Μία πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό PNAS έδωσε ελπιδοφόρα αποτελέσματα, δοκιμάζοντας σε πειραματικά μοντέλα ποντικών έναν νέο συνδυασμό τριπλής θεραπείας για το PDAC. Αν και τα δεδομένα αφορούν ζώα, τα ευρήματα ανοίγουν τον δρόμο για μελλοντικές κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους.

Το πρόβλημα της ανθεκτικότητας των όγκων

Ένα από τα βασικά εμπόδια στη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος είναι η ανάπτυξη ανθεκτικότητας των όγκων στα φάρμακα που στοχεύουν τη μεταλλαγμένη μορφή του γονιδίου KRAS. Το KRAS παίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και στον συγκεκριμένο τύπο καρκίνου εμφανίζει συχνά μεταλλάξεις. Τα λεγόμενα RAS(ON) αναστολέα στοχεύουν πρωτεΐνες που παράγονται από το μεταλλαγμένο KRAS, ωστόσο οι όγκοι συχνά προσαρμόζονται και καθίστανται ανθεκτικοί.

Οι ερευνητές μελέτησαν κυτταρικές σειρές παγκρεατικού καρκίνου σε ποντίκια, καρκινικά κύτταρα που μεταμοσχεύθηκαν σε ποντίκια, καθώς και ανθρώπινους όγκους που εμφυτεύθηκαν σε ζωικά μοντέλα. Αρχικά έδειξαν ότι η ταυτόχρονη γενετική απενεργοποίηση τριών βασικών στοιχείων της οδού σηματοδότησης του KRAS οδηγεί σε συρρίκνωση των όγκων. Ιδιαίτερα κρίσιμο αποδείχθηκε το μόριο STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3). Όταν τα δύο άλλα στοιχεία αναστέλλονταν, η ενεργοποίηση του STAT3 προκαλούσε ανθεκτικότητα. Η ταυτόχρονη εξουδετέρωση και των τριών παραγόντων οδήγησε σε μακροχρόνια εξάλειψη των όγκων στα ποντίκια, χωρίς υποτροπές.

Η τριπλή φαρμακευτική αγωγή

Στη συνέχεια, οι ερευνητές δοκίμασαν συνδυασμό τριών φαρμάκων: daraxonrasib, afatinib και SD36. Ο συνδυασμός αυτός εξόντωσε αποτελεσματικά τα καρκινικά κύτταρα PDAC. Ωστόσο, τα φάρμακα έπρεπε να χορηγούνται ταυτόχρονα. Όταν οι όγκοι ανέπτυσσαν ανθεκτικότητα στο daraxonrasib, η προσθήκη των άλλων δύο εκ των υστέρων δεν ήταν αποτελεσματική.

Σε περαιτέρω δοκιμές σε ποντίκια, η τριπλή θεραπεία προκάλεσε σημαντική και μακροχρόνια συρρίκνωση των όγκων και ήταν καλά ανεκτή. Σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια, οι μισοί από όσους έλαβαν τον συνδυασμό παρουσίασαν πλήρη ύφεση του όγκου. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και σε μοντέλα με εμφυτευμένους ανθρώπινους όγκους. Επιπλέον, φάνηκε ότι και άλλοι αναστολείς του KRAS ίσως είναι αποτελεσματικοί όταν συνδυάζονται με τα δύο υπόλοιπα φάρμακα.

Η επικεφαλής ερευνήτρια, Carmen Guerra από το Ισπανικό Εθνικό Κέντρο Έρευνας για τον Καρκίνο (CNIO), δήλωσε ότι η ομάδα ανέπτυξε «μια τριπλή θεραπεία που εξαλείφει πλήρως τους όγκους», με διαρκές θεραπευτικό αποτέλεσμα και χωρίς υποτροπές στα πειραματικά μοντέλα. Τόνισε, ωστόσο, ότι απαιτείται πολύς δρόμος μέχρι να διαπιστωθεί εάν η θεραπεία μπορεί να ωφελήσει ασθενείς στην κλινική πράξη.

Προκλήσεις για εφαρμογή σε ανθρώπους

Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, υπάρχουν σημαντικές προκλήσεις. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε αποκλειστικά σε ποντίκια, επομένως δεν είναι σαφές αν τα ίδια αποτελέσματα θα επιτευχθούν σε ανθρώπους. Το afatinib, για παράδειγμα, δεν είναι εγκεκριμένο για τη θεραπεία του παγκρεατικού πορογενούς αδενοκαρκινώματος. Επιπλέον, στα πειραματικά μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν υψηλότερες δόσεις daraxonrasib από όσες έχουν δοκιμαστεί σε άλλες μελέτες, γεγονός που καθιστά κρίσιμη τη σωστή προσαρμογή δοσολογίας.

Υπάρχουν επίσης διαφορές μεταξύ της γενετικής απενεργοποίησης που εφαρμόστηκε στο εργαστήριο και της φαρμακευτικής αναστολής σε κλινικές συνθήκες. Επιπλέον, τα αποτελέσματα μπορεί να μην ισχύουν για άλλους τύπους παγκρεατικών όγκων ή για όγκους χωρίς συγκεκριμένες μεταλλάξεις.

Παρά τις αβεβαιότητες, ειδικοί χαρακτηρίζουν τη μελέτη «εξαιρετικά συναρπαστική». Ο χειρουργός ογκολόγος Anton Bilchik υπογράμμισε ότι ο καρκίνος του παγκρέατος παραμένει ένας από τους πιο θανατηφόρους, με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές και συχνά καθυστερημένη διάγνωση. Αν και οι στοχευμένες θεραπείες κατά του KRAS έχουν δείξει υποσχέσεις, η ανθεκτικότητα αναπτύσσεται γρήγορα. Η νέα έρευνα δείχνει πιθανό τρόπο υπέρβασης αυτής της ανθεκτικότητας, τουλάχιστον σε ζωικά μοντέλα.

Το επόμενο βήμα είναι οι κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση ασφάλειας και αποτελεσματικότητας στον άνθρωπο. Αν αποδειχθεί επιτυχής, η προσέγγιση αυτή θα μπορούσε να αλλάξει ριζικά τη διαχείριση ενός από τους πιο επιθετικούς καρκίνους.

Απολαμβάνετε το περιεχόμενο μας? Εγγραφείτε στο newsletter μας!

Η ερευνητική ομάδα συνεχίζει να αναπτύσσει και να δοκιμάζει βελτιωμένα φάρμακα, σε συνεργασία με βιοτεχνολογική εταιρεία, εξετάζοντας επίσης την αποτελεσματικότητα της τριπλής θεραπείας σε μεταστάσεις και σε όγκους με διαφορετικές μεταλλάξεις. Στόχος είναι να εντοπιστούν πιθανοί μηχανισμοί νέας ανθεκτικότητας και να σχεδιαστούν ακόμη πιο στοχευμένες στρατηγικές θεραπείας.